自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH)是一种累及肝脏实质的特发性疾病。AIH无可确定病因的形态学特征，但以界面性肝炎(interface hepatitis)并且无其它肝病时典型的改变为特征。临床上，AIH以波动性黄疸、高γ-球蛋白血症、循环中存在自身抗体、女性易患等为特点。该病一般对糖皮质激素治疗应答良好。基于血清免疫学发现，AIH分为三型：I型AIH是最常见的疾病类型，与抗核抗体(ANA)和/或平滑肌抗体(SMA)有关；II型AIH主要发生于儿童，以抗肝/肾微粒体抗体1型(抗LKM-1)为特点；III型AIH以抗可溶性肝抗原/肝胰抗体(抗SLA/LP)抗体为特点^[1]。

　　AIH的发病机制尚未完全阐明，是诱发因素、自身抗原、遗传易感性和免疫调节网络等复杂的相互作用的结果^[2]。现有的间接证据提示：① AIH具有潜在的遗传易感背景。北欧和北美白种人群中，I型AIH的主要易感等位基因是HLA-DRB1*0301和 HLA-DRB1*0401。最近，我们的结果显示，HLA-DR4基因频率在I型AIH患者中较健康对照组显著增高( 46.9% vs 20.8%; 相对危险度=3.35, P=0.014) ^[3]；②AIH可能与多种控制自身反应的免疫调控缺陷有关；③在易感个体中AIH的发生可能需要一个诱发因素，如嗜肝病毒感染，或对药物和其它肝毒性物质的特异性反应等；④组织损伤的最终效应机制可能涉及自身抗体与表达于肝细胞表面的肝特异性抗原的反应(ADCC)，而T细胞对肝细胞的直接细胞毒作用显得较为次要。

　　1992年，国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)在英国Brighton举行会议，制定了关于AIH诊断的描述性标准和诊断计分系统^[4]。研究表明，该计分系统的诊断精确性为89.8%。IAIHG于1998年在美国Chicago对Brighton标准和计分系统进行修订，特别对计分系统作了调整，以便提高该系统的特异性和简洁性^[5]。计分系统的最大研究价值在于其客观性、特异性和可重复性，可用于评价存在复杂或不一致的参数或缺乏传统自身免疫标志物的患者。AIH的诊断需检测血清转氨酶和γ-球蛋白水平，测定ANA、SMA和抗LKM-1，并需进行肝活检。诊断需参照描述性诊断标准。如果诊断有困难，应采用计分系统进行评价。

　　AIH标准治疗是强的松或强的松龙(40～60 mg/d)单独应用，或联合应用强的松龙(20～30 mg/d)和硫唑嘌呤(1 mg/kg/d)。皮质类固醇激素治疗对三型AIH均有效，推荐优先使用联合治疗方案。在3年治疗期间内，80%的患者获得缓解，10年和20年的生存率超过80%。即使在治疗开始时已确定存在肝硬化的患者仍可成功诱导缓解。严重疾病患者均需治疗，包括儿童、老年人、绝经后妇女、急性或暴发性表现者或那些传统自身抗体阴性患者。复发常见，在多次复发后推荐低剂量长期强的松龙或硫唑嘌呤治疗^[6]。环胞素A、Tacrolimus(FK 506)、第二代皮质类固醇激素(Budesonide、Deflazacort)以及熊去氧胆酸在AIH治疗中的作用尚有待进一步研究^[7]。

　　AIH所致的终末期肝病(门脉高压和失代偿性肝硬化)是肝移植术的最佳指证之一^[8]，5年和10年生存率可达75%。但20%AIH患者有术后复发。复发的特性尚未很好确定，需进一步明确定义。使用皮质类固醇激素并不能缓解所有病例的复发，有些复发甚至导致移植物无功能。AIH患者倾向于更高的急性和慢性排斥危险性。

　　总之， 在世界范围内，自身免疫性肝炎占慢性肝炎的10%～20%。但有关研究主要集中于欧洲、北美和澳大利亚，我国在这方面的临床研究还属跟踪性阶段，但在我国大部分城市及大型医院都已具备有关的诊治手段。由于AIH对免疫移植剂有良好的应答，可显著改善预后，因此，AIH的诊治显得十分迫切。同时AIH与病毒性肝炎的鉴别也非常关键，因为免疫抑制可能加重病毒性肝炎患者的病情。临床医师特别是消化科医师应加强对AIH的认识，重视对重叠综合症及本病与其他自身免疫性肝病的鉴别。在可疑患者中检测有关自身抗体并积极进行肝活检，累积我国AIH的诊治经验，使AIH患者获得及时的诊断和治疗，改善其生活质量和远期生存率。

参考文献

1. 邱德凯.自身免疫性肝炎的诊断, 分型和治疗. 中华消化杂志 1999;19:256-258.

2. McFarlane IG. Pathogenesis of autoimmune hepatitis. Biomed.Pharmacother, 1999;53:255-263.

3. Qiu Dekai, Ma Xiong. Relationship between HLA-DRB1 and Autoimmune Hepatitis type I in Chinese Patients. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2003.18:63-67.

4. Johson PJ and McFarlane IG. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 1993;18:998-1005.

5. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999 ;31:929-38.

6. Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology 2002;36:479-497.

7. Heneghan MA, McFarlane IG. Current and novel immunosuppressive therapy for autoimmune hepatitis. Hepatology 2002;35:7-13.

8. Neuberger J. Transplantation for autoimmune hepatitis. Seminars in Liver Disease 2002:22:379-385.

姜丽静 陈成伟
上海南京军区肝病研究中心

　　尽管自身免疫性肝炎(AIH)的治疗已有很大进展，但很多患者仍然会进展至终末期肝病，或出现其他相关的严重并发症，此时，肝移植术仍然是唯一的治疗手段。本文对AIH患者的移植时机等问题进行讨论。

一、移植时机及适应证

　　在脑死亡立法的发达国家，肝移植患者移植的时机尚当取决于取得合适供体的时间。2002年在美国有19000多名患者在美国器官移植分配小组(UNOS)登记移植，显然，这些患者要等几个月甚至几年。2000年，等待移植的患者中有1686名死亡。目前活体肝移植开展的还不够普遍，因此移植时机的掌握尚有很大的制约因素。

　　AIH肝移植总体上适应证跟其他肝病相同。一般要能耐受手术，其适应证及禁忌证如表1。

　　　　　　　　　　　　　　　　　表1 AIH患者肝移植的适应证、绝对和相对禁忌证

　 　肝脏相关Child-Pugh评分≥7门脉高压相关性出血自发性腹膜炎有肝细胞性肝癌倾向复发性脑病药物治疗无效并发症相关 进行性营养不良 激进性患者且对类固醇无反应者 肝外恶性肿瘤大于5cm的肝癌进展性心肺疾病自身免疫缺陷综合症(AIDS)胆管细胞癌腹腔静脉血栓广泛形成难治性感染 年龄<60岁HIV感染中度以上营养不良肝肺综合征既往有肝外恶性肿瘤代谢紊乱胰岛素依赖性糖尿病肾功能衰竭

　　其中肝肺综合征既需要移植，又存在危险，如果患者平均肺动脉压超过80mmHg，很可能不能耐受手术。此外，营养不良也需要移植，但重度不良可能会影响预后。临床上，往往会遇到患者存在几项相关并发症，如老年患者，肾功能不全或肾衰、营养不良和长期胰岛素依赖性糖尿病等，此时决策比较困难，有时往往也不能把相对禁忌与绝对禁忌分开。

二、特殊适应证

1．爆发性AIH
　　爆发性AIH伴急性肝功能衰竭患者体内存在高滴度的自身抗体，儿童可能跟肝肾微抗体(LKM)有关，而成人则跟抗核抗体(ANA)有关,此类患者是否用大剂量皮质激素尚存在争议。尽管有反应良好的病例，但也有如感染或胃肠道出血等问题。对有脑病患者可行急诊移植。
2．其他适应证
　　难治性嗜睡及复发性脑病均可视为移植适应证。少数患者对大剂量免疫抑制剂无反应，可考虑肝移植。少数AIH患者表现为生化和组织学均无炎症活动的严重胆汁淤积，如能排除了其他原因(如溶血性及药物性黄疸)，也应行肝移植。

三、移植后的免疫抑制应用

　　由于术后存在慢性排斥反应和复发的可能，许多患者仍需较大剂量免疫抑制药物，目前尚无共识的最佳方案，但多数都采用硫唑嘌呤、钙拮抗药、骁悉与皮质激素联用。应监测血清学(包括血清自身抗体及免疫球蛋白)及组织学指标。

四、自身免疫性肝病的复发
　
　　目前，越来越多的报道及血清学支持移植后可能发生复发，复发也可以视作为对移植物抗原进行攻击，即一种异体免疫性肝炎，尽管这一术语尚未得到公认。复发性自身免疫性肝炎的诊断需有明确的标准：即持续存在的血清转氨酶升高，自身抗体达到一定滴度，血清免疫球蛋白升高，肝组织学表现和皮质激素治疗有效，同时应排除其他引起宿主功能异常的因素，如HCV感染。在诸多复发的危险因素中，有学者认为受体为DR3或DR4的更易复发，但尚有争议。表2例举了一些复发的因素，但尚无公认的危险因素。免疫抑制剂和皮质激素的增量调整在不同中心有不同方案，尽管大多数患者在类固醇药物加量以后生化学及组织学有所改善，但仍有部分患者出现肝功能衰竭。有人主张对那些以环孢素为基础治疗的患者，最好不要改为FK-506。

　　　　　　　　　　　　　　　表2 自身免疫性肝炎肝移植术后复发的报告

　　一旦受体出现疾病复发时需再次行皮质类固醇激素治疗或更换免疫抑制剂(如FK-506替代环孢素，或骁悉取代硫唑嘌呤)。

参考文献

1. Milkiewicz P,Gunson B,Saksena S,et al. Increased incidence of chronic rejection in patients transplanted for autoimmune hepatitis:assessment of risk factors.Transplantation 2000;70:477-480

2. Milkiewicz P,Hubscher S,Skiba G,Hathaway M,Elias E. Recurrence of autoimmune hepatitis after liver transplantation .Transplantation 1999;68:253-256

聂青和 罗新栋
第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心，西安

　　目前认为自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是具有遗传易感性的个体在一个或多个环境因素的作用下引发的，而免疫调节失控可能是疾病发生发展的关键。但AIH明确的环境因素了解甚少，其遗传背景更为复杂。AIH的多基因性表明，单项免疫调节基因缺失的动物模型无法模拟其复杂的遗传背景。

　　AIH因诊断困难、确诊较晚，多基因遗传背景和组织标本的缺乏而难以开展研究工作。利用AIH动物模型可增加我们对AIH发病机制的了解，有助于探索新的治疗及预防方法。AIH动物模型在肝脏特异性免疫调节的研究中已被运用了近一个世纪，但迄今尚无标准的AIH动物模型^[1]。特定MHC限制的近交系动物极大地简化了抗肝免疫反应的研究。

一、早期实验性肝炎的尝试

　　早在AIH被描述为一个独立病种以前，就进行了动物实验的尝试，Fiessinger(1908年)第一个描述了以胞核提取物注入兔腹腔内8次后出现肝硬化改变。然而以肝抗原注射Guinea猪却未见肝组织学损害。Casals和Olitsky以同源的肝匀浆连续10次注入小鼠腹腔，诱发了肝组织炎症浸润、点状坏死和肝纤维化。早期研究中免疫后未用佐剂而出现的肝损伤可以用抗原的异源性来解释。Behar等证明同源性肝抗原与Freund's佐剂(CFA)联用可更有效地诱导肝损伤，认为佐剂可能激发了肝组织中“静止抗原的潜能”。提示引发自身免疫性疾病的模型对肝特异性免疫反应的重要性。Dodd等以不同大鼠或同源家兔的肝核糖体辅以CFA免疫家兔，诱发了门管周围的点状浸润，并证实是由抗核糖体抗体引发，并可有抗体转移。虽然这是第一次报道自身抗体引起的肝组织炎性浸润，但是该抗体是非肝特异性的，而且肝损伤仅是狼疮样综合征的一部分，尚包括溶血性贫血、白细胞减少以及在脾、心、脑、肾的病理变化。随后在家兔模型中证实以同种肝组织匀浆免疫产生的自身抗体不能转移针对肝组织的疾病。

二、家兔的慢性肝炎

　　在人慢性肝炎可见肝细胞坏死和反复的门脉周围浸润，并需要为期数月的多项免疫反应参与，而家兔实验形成的浸润存在时间短且从未引起肝纤维化或肝硬化。Scheiffarth 等证实肝组织匀浆中的胞浆碎片比微粒体碎片更有效，而胞核碎片未引起任何病理改变，并首先描述了引发免疫反应的可溶性肝抗原(soluble liver antigens，SLA)实为S-100(100,000 g supernatant of liver antigens)的一部分，35年后鉴定SLA为UGA抑制性tRNA相关抗原。在人AIH发生过程中该抗原的抗体目前仍是唯一的肝病特异性自身抗体。

　　Buschenfelde等用家兔模型的自身免疫血清鉴定了一种肝细胞膜抗原，称这种膜富集的脂蛋白为LSP(liver-specific protein)。虽然血清中的抗肝抗原抗体可与肝细胞结合，但该抗体与疾病活动的组织学变化无关，加之用免疫血清转移该病失败，提示在实验性自身免疫性肝炎中的作用依赖于细胞免疫。后来对家兔模型的研究发现了针对肝抗原的淋巴细胞增生。
上述肝抗原实际仍是混合物，从未真正鉴定出家兔模型的肝抗原。家兔无近交系模型，且实验需要人肝抗原，另外以对照抗原免疫一些动物的结果使人们对产生其特异性产生疑问，上述因素使该研究未能深入。