巫林伟, 何晓顺, 朱晓峰, 马 毅, 王东平, 钱世鹍, 鞠卫强, 黄洁夫
( 中山大学附属第一
医院器官移植中心, 广州 510080)
【摘要】 目的 探讨肝移植术后
乙肝复发的
预防方法,提高
乙肝相关疾病患者肝移植的疗效。方法 对120 例成人
乙肝患者肝移植的临床资料进行回顾性研究, 比较小剂量 HBIG+Lamivudine 与单纯应用 Lamivudine
预防肝移植术后
乙肝复发的区别。结果 Lamivudine 组 75 例患者, 12 例患者发现有肝炎复发, 复发率为 167%(12/75) , 其中4例检测到YMDD变异株。联合用药组45例患者有3例
乙肝复发, 复发率为6.7%( 3 /45) , 未检测到 YMDD 变异株。结论 小剂量 HBIG+Lamivudine 比单纯使用 Lamivudine 能更有效
预防肝移植术后
乙肝复发, 且术后发生 YMDD 变异的危险性降低。
中图分类号: R512.62 文献标识码: B
我国是肝炎高发地区,
乙肝的发病率高达 10%以上。目前国内移植患者 90%以上为
乙型肝炎病毒感染后的晚期
肝硬化、肝细胞癌以及重症肝炎, 这类患者如果肝移植后不加任何防治措施, 移植后
乙肝复发率高达 80%, 因此移植后 HBV 感染的防治是提高术后患者和移植肝存活率的关键, 具有重要的理论价值和临床意义。
1 材料与方法
1.1 一般资料
术前存在
乙肝感染, 术后存活超过 1 个月的 120 例成人肝移植患者入选本项研究, 根据患者采取的
预防 HBV复发的治疗措施, 分为单纯 Lamivudine 组( n=75) 及联合用药组 Lamivudine+小剂量 HBIG( n=45) , 两组之间的一般临床特征无显著差异( 表 1) 。
①Lamivudine 的使用: 术后第 1 天即开始口服, 100mg/d, 长期服药, 至少到术后两年, 凡是术前 HBeAg( +)和 /或 HBVDAN( +) 患者, 在确定行肝移植术时即开始口服 Lamivudine, 100 mg/d 对于术前病毒高复制的患者, 术前 Lamivuine 的用量最好持续2周以上, 同时监测 HBV-

DNA, 待病毒拷贝降低后再行肝移植术。对于术前长期服用 Lamivudine 的患者, 术前应检查是否有 YMDD 变异株;
②HBIG 的使用: 术后第 1 天即开始使用 HBIG ( 远大署阳) , 肌注 400 U, 持续使用 7 d, 第 2 周内隔天肌注 400 U,第 3 周、第 4 周每周 2 次肌注 400 U, 术后 1 个月后每月肌注 400 U, 长期使用; ③对于出现 YMDD 变异株的患者, 在不停用 Lamivudine 的基础上加用 Adeflovir( 阿德福韦) , 治疗过程中仍使用 HBIG。
1.3 统计方法
计量资料以 x ±s 表示,组间比较采用t检验, 计数资 料用卡方检验。用生存分析的方法比较联合用药组及单纯 用药组之间 HBV复发率的区别。所有资料用 SPSS10.0 软 件包处理,P<0.05时,表明该差异具有统计学意义。
2 结 果
两组患者术前及术后
乙肝病毒标记物如表 2、表 3 所 示。Lamivudine 组 75 例患者中 12 例患 者 发 现 有 肝 炎 复 发,复发率为17%,复发时间( 8.0±6.2)月( 2~18 月),其中7 例患者仅表现为血清
乙肝标记物阳性,5 例患者出现临 床
症状, 3 例因
肝功能衰竭死亡,1例发展为
肝硬化而行再 次肝移植,
乙肝复发的病死率为 25.0%。4例发现有YMDD变异,其中2例加用 Adeflovir 后,
肝功能好转,病毒复制降低或消失,但表面抗原不转阴。联合用药组,3例患者发现有
乙肝复发,复发率为6.7%,复发时间(9.9±5.6)月(9~15 月),其中2例患者仅表现为血清
乙肝病毒标记物阳性, 而未出 现临床
症状及体征。1例患者术后 12 个月血清学检查发 现有
乙肝复发,术后13个月时逐渐出现
乙肝复发的临床
症状及体征(表现为腹胀、纳差,身目黄染),生化检查示转 氨酶升高, 胆红素升高,术后14个月因
肝功能衰竭并发感 染性休克死亡,
乙肝复发的病死率为 33.3%。未发现有YMDD变异株。生存分析的办法比较联合用药组与单纯Lamivudine 组术后 HBV复发率的区别,联合用药组的HBV复发率明显低于 Lamvudine 组( P<0.05),如图 1 所示。
3 讨 论
肝移植后
乙肝复发是指患者术后血清中 HBsAg 再次转阳。对于
乙肝相关疾病患者, 在无有效药物的控制下,HBV 复发率高达 80%以上。目前治疗和
预防乙肝再感染 的药物分为二大类: ①被动免疫, 主要是
乙肝免疫球

蛋白
( HBIG);②干 扰 素 和 核 苷 类 似 物 抗 病 毒 药 物 ,主 要 是Lamivudine。近年来 Lamivudine 对 HBV 的抑制作用引起人们的广泛关注,现已普遍应用于临床。Lamivudine 用药后不但可以改善病毒学指标,而且可使临床
症状及组织学异常得以改善。此外,患者对 Lamivudine具有良好的耐受性,通常不需要减少给药剂量。目前 Lamivudine的推荐用法为:对于术前存在病毒复制的患者,在明确要行肝移植之日起即开始,100 mg/d,至少服用 2 周,待病毒处于低复制 或 者 静 止 状 态 时 再 行 肝 移 植。当 前人们应用Lamivudine 的主要顾虑在于 HBV发生HBV- DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-门冬氨酸-门冬氨酸(YMDD)区的变异,从而导致变异病毒对 Lamivudine 治疗的敏感性降低。本组研究中,单纯使用 Lamivudine 的患者有4例出现了 YMDD变 异 株 ,从而 产 生 耐 药 。对 于 此 类 患 者 ,在 不 停 用Lamivudine的同时加用 Adeflovir,可以有效降低病毒复制,改善
肝功能,但 Adeflovir的应用还不成熟,尚待进一步观察。本研究中 4 例发现有 YMDD 变异,其中 2 例加用Adefovir 后,
肝功能好转, 病毒复制降低或消失,而表面抗原不转阴。
HBIG 是利用自然感染 HBV 后产生抗- HBs 或注射
乙型肝炎疫苗后产生抗- HBs的个体血浆制备而成的 针 对HBV 的特异性被动免疫制剂。HBIG能激活补体系统, 增强体液免疫, 能使感染肝细胞释放出来的 HBV 在进入未感染细胞之前被清除, 可防止和减少正常细胞感染, 也可能减少 HBV 在体内复制, 有利于病情恢复。Lamivudine 能有效抑制病毒复制, 而 HBIG 能很好地中和病毒颗粒, 基于这两者作用的互补性, 因此小剂量 HBIG 与 Lamivudine连用可以有效地
预防肝移植术后 HBV复发。由于我国内生产的 HBIG 主要为肌注剂型, 而静脉剂型暂未上 市,因此,我们中心采用小剂量 HBIG+Lamivudine 作为预 防肝移植后 HBV复发的措施,并调整了 HBIG 的剂量。联合用药可以有效
预防肝移植术后HBV复发,在我们的观 察中,只有3例患者发现有
乙肝复发,复发率为6.7%,复发时间( 9.9±5.6)月,其中2例患者仅表现为血清
乙肝病毒标记物阳性,而未出现临床
症状及体征。1例患者术后12个月血清学检查发现有
乙肝复发,出现
乙肝复发的临床
症状及体征(表现为腹胀、纳差,身目 黄染) ,生化检查示
转氨酶升高,胆红素升高,术后14个月因
肝功能衰竭并发感染性休克死亡,
乙肝复发的病死率为33.3%。本文的分析显示联合用药比单纯 Lamivudine,可更有效地
预防HBV复发率而且可以降低 YMDD 发生的危险性。